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3047798688@qq.com人們對中國原創阿爾茨海默癥新藥獲批的熱情，源自17年來無新藥上市的無奈現實，和各大藥企研發沖刺屢屢失敗累積起來的盼望
2019年1月2日，“九期一”研發團隊在實驗室合影,前排為耿美玉、辛現良
文 |《財經》記者 趙天宇 信娜 孫愛民
編輯 | 王小
“就像記憶被偷走了一樣，幾分鐘之前的事兒會突然想不起來”。這是阿爾茨海默癥（AD）患者的痛——親人就在身邊，我卻不認識了。 在醫藥界這也是一個痛，全球都缺乏能治愈阿爾茨海默癥的有效藥物。
即便是對病情有改善的藥物也寥寥無幾，已經有17年沒有治療阿爾茨海默癥的新藥上市。
而全球有超過5000萬患者，中國患者占比超過1000萬。
因而當2019年11月2日，國家藥品監督管理局公布，有條件批準甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）上市注冊申請后，消息迅速刷屏。
這款新藥用于輕度至中度阿爾茨海默癥，改善患者認知功能。11月4日，“阿爾茨海默概念股”普漲，京新藥業（002020.SZ）、藍豐生化（002513.SZ）開盤漲停。 患者家屬王婧所在的阿爾茨海默癥病友群里熱鬧起來，“很多長期潛水的群友都冒了出來”，王婧說，“有救星了”。 然而，醫藥界聽聞“九期一”獲批后，并不全是興奮，不乏潑冷水者。質疑之處包括該藥的Ⅲ期臨床試驗數據“顯得”略為不合常理，采用的ADAS-cog量表療效判定方法恐受主觀干預，生物標志物不明確等。
“九期一” Ⅲ期臨床主要牽頭研究者肖世富則對上述質疑予以解釋。
他對《財經》記者分析，全球目前已上市的幾款治療阿爾茨海默病藥物，在治療輕中度阿爾茨海默病時，使用的主要療效指標都是ADAS-cog量表；做腦脊液檢查是可行的，但是絕大多數中國老人和家屬都拒絕進行抽取腦脊液的檢測，以老年斑顯像作為次要或支持性指標，在歐美可行，但國內尚未批準用于臨床。臨床試驗的實際情況不可能像實驗室里設想的那么理想化。
肖世富稱，這個藥物目前是有條件獲批，還需要進行上市后的臨床療效和安全性觀察。
根據“九期一”目前的研究結果來看，臨床治療效果是肯定的，但也 “不能夸大其療效，還不能說是神藥”。
主要療效指標的爭議
“九期一”受到的最強烈質疑是：
該藥研究方法能否證實藥物的療效。
這款藥是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物。由中科院上海藥物研究所研究員耿美玉領銜，與中國海洋大學、上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司（下稱“綠谷制藥”）接力組隊研發的。 共有1199例受試者參加了“九期一”Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期臨床試驗研究。其中，Ⅲ期臨床試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院牽頭組織的全國34家三甲醫院開展，共完成818例受試者的服藥觀察。整個臨床試驗由全球最大的新藥研發外包服務機構艾昆緯（原昆泰）負責管理。
?、笃谂R床試驗是患者隨機入組， 每日2次450 毫克口服藥物或安慰劑，為期36周。
受試者均為輕度至中度阿爾茨海默癥。
結果顯示，主要療效指標認知功能改善顯著。
認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善了2.54分（p < 0.0001）。 ADAS全稱是阿爾茨海默癥評定量表 ，分為ADAS-Cog（認知部分） 和 ADAS-Ncog（非認知部分）。其中，ADAS-cog量表由 12 個項目組成，評分為 0 -75 分，程度從“無錯誤或無損害”到“嚴重損害”。通常，未經治療的中度阿爾茨海默患者 ADAS-Cog 總分變化為 7 分— 10 分/年，一般未經治療的情況下每 6 個月 ADAS 分數自然上升 4 分，因此臨床上通常將降低 4 分作為抗癡呆藥物有效的標準，與對照組相差≥2.5分才能證明治療組有效。
“九期一”研究指標單一正是有爭議的一點。
其中，有質疑者稱，生物標志物不明確。
美國食品和藥品監督管理局（FDA）在對早期阿爾茨海默癥藥物研發指南中提出，對各種生物標志物的評估，可能為具有確定的臨床意義的藥物提供支持證據。 不過，有新藥研發人員直言，阿爾茨海默癥藥物研發中，生物標志物其實從來就不是強制要求。 美國、歐盟和中國對于阿爾茨海默病的新藥臨床藥理研究指導原則中，都要求根據疾病的嚴重程度和發展階段，分為對癥治療研究和延緩或阻止病程進展的研究，每一類研究都有相應的試驗指導原則。在中國治療阿爾茨海默病新藥臨床研究指導原則也沒有此要求，沒有要求進行生物標志物檢測。 全球目前已上市的幾款治療阿爾茨海默病藥物，在治療輕中度阿爾茨海默病時，使用的主要療效指標都是ADAS-cog量表。“阿爾茨海默病的發病機制復雜，在既往臨床藥物試驗研究中發現，生物標志物作為療效指標是不太可靠的。有些臨床試驗結果顯示，生物標志物有明顯改善但沒有臨床療效。”肖世富說。
肖世富向《財經》記者反復提及，臨床研發一款新藥，最重要的是要先確定它的療效和安全性，也就是患者大腦功能的改善，認知功能的改善最為重要，同時要耐受性和安全性良好，這是最主要的。
FDA的指南指出，目前人們對阿爾茨海默癥中生物標志物的作用了解得還不夠充分，無法提供對病程的持續影響的證據。FDA鼓勵申報者，以預先指定的方式獨立地分析這些生物標志物的結果，但也提到，在將來的新藥市場推廣應用中，將根據科學證據來解釋這些發現。 一位綠谷制藥相關負責人告訴《財經》記者，該藥臨床III期試驗相關論文已投遞給專業的醫學期刊上，在論文發表前，目前沒有更多關于臨床的內容對外公布。 肖世富說，歐美與中國的指導原則類似，主要療效指標有顯著療效，是必須要達到的。次要療效指標，包括總體印象、社會生活功能、精神行為異常，在歐美是要有至少一個指標達到顯著性統計意義。在中國2007年的指導原則中，次要療效指標最好能達到一個，但是，次要指標不能呈現反向變化趨勢。 同時他認為，病情比較輕的患者，ADAS-cog測量認知功能的變化不是很靈敏，而且病情比較輕的病人往往進展緩慢，可能要三五年才能觀察到明顯的變化。
另一個現實問題就是，測量生物標志物需要抽取腦脊液，這需要做腰穿來抽取，通常選腰2至骶1（以腰3-4為主）椎間隙穿刺。
肖世富說，中國的老年人特別害怕做腰椎穿刺，非常排斥，輕中度的病人尤其如此。臨床上同意抽取腦脊液的病人，要么是病情很嚴重，家屬抱著最后的希望；要么是發病年齡較輕，還是家庭的主要勞動力，身體較健壯，才愿意做腦脊液檢查。 檢測腦脊液，也會導致臨床研究成本繼續上升。從耿美玉GV-971研發團隊通過藥物篩選發現有效物質起，上述綠谷制藥相關負責人告訴《財經》記者，這項研究已歷時22年，耗費30億元。
謹慎為好
另一爭議點是，該藥物在24—36周的有效性增長，以及安慰劑組在此期間大幅下滑，這樣的數據走向被認為略有怪異。“謹慎為好。”首都醫科大學校長饒毅在社交平臺上如此評價。 對于GV-971臨床實驗中體現的安慰劑效應，北京協和醫院教授張振馨表示，雖然4—24周兩組趨勢相同，但在療效曲線中4周、12周、24周、36周兩個組別之間每個相對基線變化值都有統計學意義，能夠看出治療組和安慰劑組療效的明顯差異。而在最后 12 周中，安慰劑效應逐漸消失，更能表現出治療組中使用該藥的患者療效明顯。 肖世富說，按照目前的研究結果來看，臨床有顯著療效是肯定的。不過，在早期試驗設計時，最后半年的療效觀察原本多了一個療效評估點，但是在各參研單位主要研究者參加的方案討論會上，同意定稿時去掉此療效評估點，使得最后半年的療效變化趨勢看起來不是那么平緩。
飽受爭議的，還有這款藥物的早期科研結論。
持續22年的研究，耿美玉等人至今僅發表過一篇有關“GV-971 ”的論文。這篇論文在今年9月的《細胞研究（英文版）》（Cell Research）上發表，該期刊由自然出版集團（Nature Publishing Group）與中國科學院上海生命科學研究院合作出版。 這篇論文顯示，在阿爾茨海默癥的進程中，腸道菌群失衡導致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進而誘導外周促炎性Th1細胞的分化和增殖，并促進其腦內侵潤。侵潤入腦的Th1細胞和腦內固有的M1型小膠質細胞共同活化，導致阿爾茨海默癥相關神經炎癥的發生。 同步，該團隊發現新型阿爾茨海默癥治療藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內神經炎癥，進而改善認知障礙，達到治療阿爾茨海默癥的效果。 綠谷制藥的網站稱，這款中國原創、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默癥治療新藥，將為廣大阿爾茨海默癥患者提供新的治療方案。2009年，上海綠谷制藥簽署戰略合作協議，獲得“九期一”全球開發許可權。 國家藥監局發布的消息：“九期一”是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，獲得國家重大新藥創制科技重大專項支持。阿爾茨海默癥發病機制十分復雜，病程時間長，治愈難度大，該藥的上市將為患者提供新的用藥選擇，國家藥監局同意其“有條件批準上市”。
應給予審評“綠色通道”？
“九期一”走的是優先審評審批程序，國家藥監局給予其“有條件批準上市”，這也引來質疑者。
“有條件審批是因為在新藥申報資料中，關于大鼠長期致癌性試驗正式報告還沒有提交，但是試驗已經完成，統計結果也已經全部完成，表明這個藥物與致癌性沒有任何相關性。”耿美玉說。
常規來講，一個藥物所有資料全部正式報告完成之后，才可以提交并發新藥證書。
據耿美玉說，國家藥監局考慮到阿爾茨海默癥患者需求量非常大，特別是基于現在已經完成的大鼠致癌試驗結果，所以允許該藥物先上市，同時3個月之內把資料補交上去。
同時，國家藥監局要求申請人在這款新藥上市后，繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善分析方法，按時提交有關試驗數據。 耿美玉說，接下來會按照國家藥監局的要求，做新藥上市之后再評價，以及真實世界的研究。
“九期一”不是中國第一個以這樣的方式獲得市場準入的藥品，不過，可謂是這一規則引發爭議最大的一個。
九價HPV疫苗也曾獲得“有條件批準”的市場準入證書，此外，首個國產PD-1單抗，用于治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤的“特瑞普利單抗注射液”，同樣是有條件批準上市。 “九期一”的獲批，被作為上海試點藥品上市許可持有人制度（MAH）推動創新研發成果快速上市的一個典型案例。 藥品上市許可持有人（MAH）制度，是國際較為通行的藥品上市、審批制度。MAH核心是將藥品上市許可與藥品生產許可分離，允許藥品生產企業、研發機構或科研人員成為獨立的藥品上市許可持有人(藥品上市許可證明文件的持有者)，有權自行或委托其他藥品生產企業生產藥品，并對生產、銷售的藥品質量承擔主要法律責任。
微博“上海發布”顯示，整個審評流程過程實現了提前介入，滾動提交，隨到隨審，并聯審批和同步核查，大大縮短了審批時間，在不到一年的時間里完成了從受理到審批的全過程。
上述綠谷制藥相關負責人告訴《財經》記者，“九期一”的研發得到了國家“863計劃”、國家自然科學基金、國家“973計劃”、“重大新藥創制”國家科技重大專項、中國科學院戰略性先導科技專項（A類）、上海市科技計劃等項目的資助，同時獲得國家藥監局新藥優先評審資格。 阿爾茨海默癥是中樞神經系統退行性疾病，根據《2018年世界阿爾茨海默病報告》統計，整個社會癡呆相關成本達1萬億美元。其中包括藥品、護工、醫療服務等直接支出，以及家人照護時損失的經濟機會等，且給家人帶來的痛苦難以言喻。 “這個病對社會造成的潛在影響巨大，這也是社會如此關注‘九期一’的原因。”上述綠谷制藥相關負責人說。 一般來說，新藥的安全性和有效性需要通過臨床試驗進行驗證，絕大多數的新藥上市申請批準必須基于III期確證性臨床研究的臨床終點結果。
臨床研究促進公益基金秘書長李樹婷告訴《財經》記者，如果上市后的Ⅲ期試驗結果不符合要求，是可以被撤銷的；如果Ⅲ期試驗結果滿意，那時候的批準叫做完全批準。
對于一些治療嚴重危及生命或缺乏治療手段疾病的藥物，為了加快新藥上市速度，藥監機構會基于II期關鍵臨床研究中的替代指標暫時批準藥品上市以滿足臨床的需求，但這種批準是有條件的，即需要企業在藥品上市后繼續完成確證性臨床研究證實藥品獲益后，申請獲得完全批準。
作為一條加速新藥上市的快速通道，“有條件批準”并非中國首創，很大部分借鑒了FDA在1992年設立的“加速審批（Accelerated Approval）”，即針對嚴重的危及生命的疾病，同意基于合理的替代終點或中間終點來加速藥物的批準。 按照2017年底原國家食藥監總局發布的《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南（征求意見稿）》，目前中國支持臨床急需藥品和罕見病藥物的有條件批準，目的是縮短臨床試驗的研發時間，提早應用于無法繼續等待的急需病人。如果藥品的臨床獲益未能得到證實，藥品不夠安全有效，藥物獲批后的試驗沒有盡責開展，或者新藥申請人傳播了藥品的虛假或誤導性宣傳資料，藥品監管機構是可以撤銷“有條件上市許可”的。
阿爾茨海默癥這一類藥物的審評審批，是否真的需要進入“快車道”，業內意見不一。
科普作家、生物化學博士方舟子撰文稱，阿爾茨海默癥發展緩慢，一種試圖治療它的藥物是否對其有效，需要長期服用、觀察才能確定。
國際上做阿爾茨海默癥新藥Ⅲ期臨床試驗通常要讓試驗對象服藥長達四、五年，而“九期一”的Ⅲ 期臨床試驗只做了36周就認定有效，認為其使用的判定認知功能改善的方法恐有主觀之嫌。
這一說法遭到肖世富的反駁。
他告訴《財經》記者，這一藥物在Ⅱ期臨床試驗時，3個月已看到療效，從療效的走勢看，在6個月的時候療效還在上升，似乎療效還未充分發揮出來；
到了Ⅲ 期臨床試驗，他們設計了一個全球首個長達9個月的純安慰劑對照研究。根據國內外治療阿爾茨海默病對癥治療的臨床試驗指導原則，一般II期研究觀察3月即滿足要求，III期研究觀察6個月即可。
目前國際上已上市或在研的阿爾茨海默癥藥物，有一年、一年半或更久的臨床試驗。比如羅氏的Gantenerumab，是一種β淀粉樣蛋白單抗藥物，也是針對輕度至中度阿爾茨海默癥患者，招募750名受試者，主要療效評估將在104周雙盲期結束時進行。 肖世富說，目前國際上已上市藥物的III期注冊臨床研究，都是觀察6個月的雙盲隨機安慰劑對照研究，沒有超過9個月的。近年來進行的希望能延緩或阻止病情進展的藥物臨床試驗，雖然也是安慰劑對照研究，但是是在基礎治療之上進行的，否則無法通過倫理委員會的批準。 由于阿爾茨海默癥是一種退行性的疾病，呈現不可逆性病程，部分入組患者若長期服用安慰劑，有悖倫理。張振馨分析，安慰劑組服用的“藥物”沒有相關藥理作用，GV-971三期臨床實驗36周的設計已經是在倫理允許的情況下，最大限度地了解藥物效用的方案。
再等等
是否讓患有阿爾茨海默癥的丈夫吃這款剛獲批的新藥，王靖還在猶豫，“不會著急服用，先看看其他人的效果再判斷”。病友群里的家屬態度不一。有人說，只要一出來會馬上買，不管怎么樣要試一試。還有人回復，再等等。
“買飯的路上會忘記買飯，做飯時重復放鹽”。
這是阿爾茨海默癥患者典型的生活狀態。
10年前，王靖發現丈夫劉洋出門后，忘了要做的事。正趕上單位選拔，需要記憶大段的文字材料，丈夫整夜整夜地挑燈背誦，第二天又忘了。此時，劉洋不到50歲，沒人會想到“記憶力不太好”是什么要緊的疾病。
阿爾茨海默癥早期病變表現為輕度認知損害，也就是說，記憶減退的程度比相同年齡的人更加嚴重。
認知功能障礙時期，患者仍然保留使用工具的能力，中國老年保健協會阿爾茨海默病分會秘書長、北京大學第一醫院神經內科主任醫師孫永安告訴《財經》記者，這個時期，患者的日常生活和工作基本不受影響。如果學習一些新的技術或知識，會存在較大的難度。 不久，劉洋開始出現幻覺。“總說朋友給他打電話了，有什么急事，其實根本沒人來電話”，王靖回憶。去醫院做檢查后，確診劉洋已進入阿爾茨海默癥中期。這是王靖第一次聽到這個疾病名稱，一周后，她才能勉強完整說出這個詞。
“每3秒鐘，全球內就多一位阿爾茨海默癥患者”。
這是國際阿爾茨海默癥協會(ADI)給出的數據。
可2/3的人認為癡呆癥是衰老的正?，F象，1/4的人認為在預防老年癡呆癥方面沒有什么能做的。
中國是世界上患者人數最多的國家。
阿爾茨海默癥正在成為中國增長最快的致死性疾病之一。
確診后，劉洋的病情持續惡化?，F在，他時常想不起身邊人是誰，“有時，又會突然認出我”，而長久的護理拖垮了王婧，她疾病纏身。一年前，她送劉洋來到養老院，每天帶著家里做的飯菜來看他。有的時候丈夫會流淚，對她說：“你真好”。 但王婧不敢感動。“動心不動情，如果讓自己經常處于情感狀態，會很累。心里邊受不了。我還當他是正常人，還會繼續這么和他說下去”，她說。 李明也第一時間從病友家屬群內得知新藥的消息。“如果新藥很貴，也不進醫保的話，我可能不會購買，對我們來說難承受”。他的母親正在服用鹽酸多奈哌齊片、尼莫地平等四種藥物，一個月的花費約700元。
全球用于爾茨海默癥治療的藥物，目前只有5款。全球各大制藥公司在過去的20多年里，相繼投入數千億美元研發新藥，320余個進入臨床研究的藥物已宣告失敗。
禮來、輝瑞、強生、羅氏、葛蘭素史克、默沙東等全球頂尖藥企，在阿爾茨海默癥新藥研發中紛紛受挫。
2018年初，制藥巨頭輝瑞公司宣布，將停止研發阿爾茨海默癥治療藥物，據公開報道，原因是該公司認為這種行為徒勞，且成本昂貴。
2017年，美國默克也宣布停止開發一款治療輕度到中度阿爾茨海默癥的臨床試驗。還有藥企Axovant Sciences，該公司治療輕度至中度阿爾茨海默癥的實驗性藥物intepirdine，III期臨床研究未能達到主要療效終點。 2019年3月，美國生物技術公司百?。˙iogen）和日本制藥公司衛材（Eisai）宣布，將停止兩項阿爾茨海默癥的3期臨床試驗；事情在10月突然迎來轉機，雙方聯合宣布，在與FDA和外部專家討論之后，將計劃在2020年初向FDA遞交阿爾茨海默癥在研藥aducanumab的生物制劑許可上市申請（BLA），并將繼續與歐洲、日本等地區的監管機構進行協商。 綠谷制藥正在推進 “九期一”國際三期多中心的研究。目前，該藥品尚未定價，該公司負責人表示，預計年內進入部分醫院與DTP藥房。 人類發現阿爾茨海默癥已有一個世紀，進展總是不如人意。
這也是此次中國新藥消息引發廣泛關注的原因——從2003年開始，全球再無阿爾茨海默癥新藥上市。
人們已經習慣了等待。
（文中王婧、劉洋、李明為化名）
